Megazone 23 se desarrolla en un futuro distante, a principios del siglo 24. En esta época, varios problemas ambientales hicieron que la Tierra fuera inhabitable. Los humanos empezaron a abandonar la tierra en gigantescas colonias espaciales llamadas Megazones. La animación se enfoca en los habitantes de la colonia Megazone 23 (de ahí el nombre)

Una tranquila historia de terror gótico sobre una chica vampiro, Miyu, cuyo destino es cazar demonios asesinos conocidos como Shinma y devolverlos a su tierra de origen, la Oscuridad. Miyu es perseguido por la Espiritualista Himiko, decidida a averiguar quién es Miyu y a evitar que succione la sangre de la vida de los seres humanos indefensos. Cada uno de los cuatro episodios narra uno de los encuentros de Miyu con un Shinma y los humanos que está afectando, desde la perspectiva de la búsqueda de Himiko de Miyu.